清華大學生命學院施一公教授研究團隊18日在《自然》在線發(fā)表了題為《人源γ-分泌酶的原子分辨率結構》的文章，首次在世界上揭示了分辨率高達3.4埃的人體γ-分泌酶的電鏡結構，并基于結構分析研究了其致病突變體的功能，為理解γ-分泌酶的工作機制及阿爾茨海默癥的發(fā)病機理提供了重要基礎。

　　阿爾茨海默癥是一類神經(jīng)退行性疾病，是當今世界面臨的最為嚴峻的老年神經(jīng)退行性疾病之一。

　　但就目前研究而言，阿爾茨海默癥的發(fā)病機理尚有待揭示。目前已知β-淀粉樣沉淀是該病的標志性癥狀之一，而β-淀粉樣沉淀的產(chǎn)生是APP蛋白經(jīng)過一系列蛋白酶切割產(chǎn)生的短肽聚集而來。在此切割過程中，最關鍵的蛋白酶是γ-分泌酶，很多藥物的研發(fā)希望通過調節(jié)其活性來治療疾病，但三維結構信息的缺失和突變致病機理不明使藥物研發(fā)受到很大限制。

　　這項新的研究結果首次在世界上展示了γ-分泌酶的原子分辨率結構，并在結構信息基礎上分析了人們關心的γ-分泌酶中催化亞基PS1上致病性的突變，研究了突變體的生化活性，對于更進一步了解γ-分泌酶切割底物的機制以及研究阿爾茨海默癥的發(fā)病機理具有極為重大的意義，也為開發(fā)潛在的治療高效藥物提供了重要分子基礎。

　　在英國MRC分子生物學實驗室從事博士后研究的白曉晨博士、清華大學生命學院博士后閆創(chuàng)業(yè)與博士生楊光輝為本文共同第一作者。
 

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